圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究确定了大脑和脂肪组织之间的一个关键反馈回路，该回路控制着小鼠的衰老。大脑下丘脑背内侧核中的关键神经元（以绿色显示）会激活脂肪组织产生细胞营养。当老年小鼠的这些特定神经元被激活时，它们的寿命会比对照组小鼠更长。资料来源：Kyohei Tokizane

—— 脑细胞向脂肪组织传递信息，用于产生抵消衰老影响的细胞营养

近年的研究发现人体器官之间的信息传递通道是调节衰老的关键因素。当这些信息传递通道畅通时，人体的各个器官和系统就能很好地协同工作。但随着年龄的增长，信息传递通道会退化，器官就无法获得维持正常功能所需的分子和电信息。

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究在小鼠身上发现了一条将大脑和身体脂肪组织连接在一个反馈回路中的关键信息传递通道，该反馈回路似乎对整个身体的能量生产至关重要。研究表明，这一反馈回路的逐渐退化导致了自然衰老过程中典型的健康问题不断增加。

这项研究于1月8日发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。该研究对将来开发干预措施具有重要意义，这些干预措施可以更长时间地维持反馈回路并减缓年龄增长带来的影响。

研究人员在大脑的下丘脑中^[1]发现了一组特定的神经元，这些神经元在活动时会向身体的脂肪组织发出释放能量的信号。研究人员利用基因和分子方法研究了小鼠， 这些小鼠的基因被编辑为达到一定年龄后这种信息传递通道持续打开。科学家们发现，这些小鼠比在正常衰老过程中同样的信息传递通道会逐渐退化的小鼠更活跃，表现出延缓衰老的迹象，而且寿命更长。

“我们证明了一种通过操纵大脑的重要部分来延缓小鼠衰老和延长其健康寿命的方法。”资深作者、医学博士今井真一郎（Shin-ichiro Imai）、Theodore和环境医学博士、华盛顿大学发育生物学系教授特聘教授Bertha Bryan说，“在哺乳动物身上展示这种效果是对这一领域的重要贡献，过去以这种方式展示延长寿命的工作都是在蠕虫和果蝇等不太复杂的生物身上进行的。”

这些特定的神经元位于大脑中一个名为下丘脑背内侧核^[2]的部位，能产生一种重要的蛋白质——Ppp1r17^[3]。当这种蛋白质存在于细胞核中时，神经元活跃并刺激交感神经系统，从而控制人体的战斗或逃跑反应。

众所周知，战斗或逃跑反应会对全身产生广泛的影响，包括心率变快和消化减慢。研究人员发现，作为这种反应的一部分，下丘脑中的神经元引发了一系列事件，触发了控制储存在皮下和腹部的白色脂肪组织（一种脂肪组织）的神经元。被激活的脂肪组织会向血液中释放脂肪酸，这些脂肪酸可用来为体力活动提供能量。被激活的脂肪组织还会释放出另一种重要的蛋白质，一种叫做eNAMPT^[4]的酶，这种酶会返回下丘脑，使大脑能够为其功能提供营养。

这种反馈回路对于为身体和大脑提供营养至关重要，但随着时间的推移，它的速度会减慢。研究人员发现，随着年龄的增长蛋白质Ppp1r17往往会离开神经元的细胞核。当这种情况发生时，下丘脑的神经元发出的信号就会减弱。随着使用次数的减少，整个白色脂肪组织的神经系统通路会逐渐萎缩，原本密集的神经网络变得稀疏。脂肪组织不再接收到那么多释放脂肪酸和eNAMPT的信号，从而导致脂肪堆积、体重增加，以及为大脑和其他组织提供的能量减少。

研究人员发现，随着年龄的增长，蛋白质Ppp1r17往往会离开神经元的细胞核，当这种情况发生时，下丘脑的神经元发出的信号就会减弱。随着使用次数的减少，整个白色脂肪组织的神经系统通路逐渐萎缩，原本密集的神经网络（左）变得稀疏（右）。图片来源：Kyohei Tokizane

包括第一作者Kyohei Tokizane博士（今井实验室的一名科研雇员和前博士后研究员）在内的研究人员发现，当他们在老年小鼠身上使用基因方法使Ppp1r17保持在下丘脑神经元的细胞核中时，这些小鼠比对照组小鼠更活跃，跑圈次数增加，寿命也更长。他们还利用一种技术直接激活了老年小鼠下丘脑中的这些特定神经元，并观察到了类似的抗衰老效果。

平均而言，典型实验室小鼠的寿命约为900至1,000天，或约2.5年。在这项研究中，所有正常衰老的对照组小鼠都在1,000天时死亡。而那些接受干预以维持脑-脂肪组织反馈回路的小鼠比对照组多活了60到70天。这意味着寿命延长了约7%。对于人类而言，75岁的寿命延长7%，相当于多活5年。接受干预措施的小鼠也更活跃，在老年时期看起来更年轻，皮毛更厚、更有光泽。这表明它们保持更好健康状况的时期更长。

今井和他的团队正在继续研究如何维持下丘脑和脂肪组织之间的反馈回路。他们正在研究的一种方法是给小鼠补充eNAMPT，这种由脂肪组织产生的酶会返回大脑，为下丘脑等组织提供营养。当脂肪组织将这种酶释放到血液中时，它被包裹在称为细胞外囊泡^[5]的隔室中，这种隔室可以从血液中收集和分离出来。

“我们可以设想一种可能的抗衰老疗法，其中包括以各种方式输送eNAMPT。”今井说：“我们已经证明，在细胞外囊泡中施用eNAMPT可以增加下丘脑的细胞能量水平并延长小鼠的寿命。我们期待着继续研究如何维持大脑和人体脂肪组织之间的这种中央反馈回路，我们希望这种方式能够延长健康和寿命。”

Tokizane K、Brace CS、Imai S. 《下丘脑背内侧神经元Ppp1r17通过下丘脑-脂肪组织间信息传递调节小鼠的衰老和寿命》，《细胞代谢》，2024年1月8日。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.011

注：

[1] hypothalamus，下丘脑，是由仅4cm3的神经组织组成，占全脑的0.3% 。下丘脑从终板（lamina terminalis）向后延伸至乳头体后的垂直平面，以及从下丘脑沟至第三脑室下方的脑底。更新多信息请参考 《下丘脑多图详解》 https://zhuanlan.zhihu.com/p/516515614

[2] dorsomedial hypothalamus，DMH，下丘脑背内侧核，又称下丘脑腹内侧核。下丘脑由多个核团构成，如弓状核（arcuate nucleus， ARC）、背内侧核、外侧下丘脑（lateral hypothalamic nucleus，LHA）、前乳头体核（premammillary nucleus，PM）、室旁核（paraventricular hypothalamus，PVH）和视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）等。更多信息请参考 《脑智卓越中心揭示下丘脑腹内侧核内部独特的神经环路》 https://www.cas.cn/syky/202206/t20220602_4836769.shtml和 《Science发现压力应激下新的神经环路》 https://zhuanlan.zhihu.com/p/117751261

[3] Ppp1r17，该基因编码的蛋白质主要存在于小脑浦肯野细胞中，在该细胞中起蛋白磷酸酶抑制剂的作用。编码的蛋白质是 cGMP 依赖性蛋白激酶的底物。已发现该基因的一个等位基因会增加对高胆固醇血症的易感性。已发现该基因有两种编码不同异构体的转录本变体。更多信息请参考 《PPP1R17基因详情》 https://www.genelibs.com/gen/command/search/gen/detail/PPP1R17

[4] eNAMPT，细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶，这种酶广泛存在于年轻动物血液里。2019年8月美国华盛顿大学今井真一郎（Shin-ichiro Imai）教授在《Cell》子刊发表一项研究，借助eNAMPT通过简单的技术干预，实验模型的剩余寿命成功被延长2.3倍。eNAMPT作为哺乳动物中一种重要的酶，能够合成一种β-烟酰胺衍生物，而该物质近些年被科学家发现在细胞自我修复、新陈代谢等方面起到重要作用，已经成为衰老干预研究领域的热点。更多信息请参考 《eNAMPT酶延伸2倍寿命引关注，五年后或上市搏千亿？》 https://zhuanlan.zhihu.com/p/344719295和《亦正亦邪NAMPT：到底是提升NAD+的分子伴侣还是炎症病理的小冤家？（上）》 https://zhuanlan.zhihu.com/p/644970324以及 《亦正亦邪NAMPT：到底是提升NAD+的分子伴侣还是炎症病理的小冤家？（下）》 https://zhuanlan.zhihu.com/p/646561300

[5] extracellular vesicles，EVs，细胞外囊泡，是所有细胞释放到其环境中的结构。它们由脂质双分子层包裹，并包含释放它们的细胞中的成分。EVs可首先在多囊室（通常具有内吞性质）中形成腔内囊泡（ILV），并在这些区室与质膜融合后被分泌（外泌体）。其他EVs可直接从质膜释放（核外颗粒体（ectosome）、微泡、微粒、大的囊泡和凋亡小体）。更多信息请参考 《Cell: 多维度快速了解细胞外囊泡》 https://zhuanlan.zhihu.com/p/641192107

BMEN202401270001
来源：华盛顿大学医学院
标题：Life span increases in mice when specific brain cells are activated