尽管有很强的遗传易感性，但从未患上阿尔茨海默症的一位女性可能是阻止这种疾病的关键。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员通过研究这名女性独特的基因突变发现了一些线索，这些线索可能有助于切断早期无症状阶段与晚期认知功能衰退阶段之间的联系。

—— 阻断疾病早期与晚期间的联系可预防痴呆症

阿尔茨海默症困扰着哥伦比亚的一个大家族，这个家族几代人中有一半人在壮年时就患上了这种疾病。但是，这个家族中的一位成员却躲过了看似注定的命运。尽管遗传了导致她的亲戚在40多岁时患上痴呆的遗传缺陷，但她在70多岁时仍保持着健康的认知能力。

现在，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员认为他们知道了原因。之前的一项研究报告称，与她的亲戚不同，这名妇女携带了两个罕见的APOE^[1]基因变体，这种变异被称为“基督城突变”（Christchurch mutation）。在这项研究中，研究人员使用转基因小鼠证明，基督城突变切断了阿尔茨海默症早期（一种名为β淀粉样蛋白的蛋白质在大脑中积聚）与晚期（另一种名为tau^[2]的蛋白质积聚和认知能力开始下降）阶段之间的联系。因此，即使这位妇女的大脑中充满了大量的淀粉样蛋白，她仍然保持了数十年的智力敏锐。该研究结果以《提出了一种预防阿尔茨海默氏痴呆的新方法》（suggest a new approach to preventing Alzheimer's dementia）为标题发表于12月11日的《细胞》（Cell）杂志上。

“任何保护因素都非常有趣，因为它为我们提供了关于疾病如何运作的新线索。”资深作者、Barbara Burton和Reuben M. Morriss三世神经病学杰出教授、医学博士David M. Holtzman说，“随着人们年龄的增长，许多人开始在大脑中积累一些淀粉样蛋白。最初，它们在认知上保持正常。然而，多年后，淀粉样蛋白沉积开始导致tau蛋白的积累。当这种情况发生时，认知障碍很快就会随之而来。如果我们能找到一种方法来模拟APOE基督城突变的影响，我们也许能够阻止那些已经走上阿尔茨海默症痴呆道路的人继续沿着这条道路走下去。”

阿尔茨海默氏症的发展历时约30年。最初的二十年左右病变悄无声息的发展，淀粉样蛋白在大脑中缓慢积聚，不会引起不良影响。然而，当淀粉样蛋白水平达到临界点时，就会启动第二阶段，该阶段涉及多个相互关联的破坏性过程：一种称为tau的蛋白质形成缠结，在大脑中扩散；大脑新陈代谢减慢，大脑开始萎缩；人们开始出现记忆和思维问题。这种疾病在患有遗传性和非遗传性阿尔茨海默症的人群中遵循着相同的模式。

这些哥伦比亚家庭携带的一种名为早老素-1（presenilin-1）^[3]的基因发生了突变，导致他们的大脑从20多岁开始出现过多的淀粉样蛋白堆积。携带这种基因突变的人淀粉样蛋白积累得如此之快，以至于中年就达到了临界点，开始出现认知能力下降的迹象。一个罕见的例外是，一名女性在70多岁时大脑中的淀粉样蛋白比她的亲戚在40多岁时更多，但脑损伤和认知障碍的迹象却非常轻微。
“阿尔茨海默症领域最大的未解之谜之一是，为什么淀粉样蛋白积累会导致tau病变。”Holtzman说，“这位女士的情况非常地不同寻常，她有淀粉样蛋白病变，但没有太多的tau病变，只有很轻微的认知症状，而且很晚才出现。这提示我们，她可能掌握了淀粉样蛋白和tau之间联系的线索。”

2019年的一项研究显示，除了早老素-1突变外，这名妇女的APOE基因（另一种与阿尔茨海默症相关的基因）的两个拷贝也都携带基督城突变。但是，由于世界上只有一个人拥有这种特殊的基因突变组合，因此没有足够的数据来证明克基督城突变是她对阿尔茨海默症具有显著抵抗力的原因，而不仅仅是一个巧合。

为了解决这个难题，Holtzman和第一作者、研究生Yun Chen转向了转基因小鼠。他们挑选了遗传上易产生过量淀粉样蛋白的小鼠，并将其改造为携带具有基督城突变的人类APOE基因。然后，他们向小鼠大脑中注射了少量人类tau蛋白。通常情况下，将tau注入已经充满淀粉样蛋白的大脑会引发一个病理过程：tau在注射部位聚集成团，然后扩散到大脑的其他部位。

而具有基督城突变的小鼠的情况则不同。就像这位哥伦比亚妇女一样，这些小鼠尽管存在大量淀粉样蛋白斑块，但只发生了轻微的tau病变。研究人员发现，关键的区别在于小胶质细胞^[4]（大脑的废物处理细胞）的活动水平，小胶质细胞往往聚集在淀粉样蛋白斑块周围。在具有APOE基督城突变的小鼠中，淀粉样蛋白斑块周围的小胶质细胞活动频繁，并且在消耗和处理tau聚集体方面非常高效。

“在tau病理学有效扩散到下一个细胞之前，这些小胶质细胞正在吸收tau并降解它。”Holtzman说，“这阻断了大部分下游过程，没有tau病变，就不会出现神经变性、萎缩和认知问题。如果我们能模仿这种突变所产生的效果，我们或许就能使淀粉样蛋白的积累变得无害，或至少大大降低其危害性，并保护人们免于出现认知障碍。”

注：

[1] APOE，载脂蛋白E，载脂蛋白E是人体一种非常重要的蛋白质，由一个基因位点的三个等位基因（E2、E3、E4）所编码的多肽组成，并由此产生6种基因型，分别为：ApoE2/2、E3/3、E4/4三种纯合子型；ApoE2/3、E2/4、E3/4三种杂合子型。并以三种蛋白形式表现为：E2、E3、E4。更多信息可参考《载脂蛋白E（APOE）基因分型 科普》 https://www.wegene.com/question/4093和《阿尔茨海默病致病基因之APOE》 https://zhuanlan.zhihu.com/p/267245732

[2] tau protein，tau蛋白，是神经纤维缠结的主要组分，也是阿尔茨海默症 (AD) 等一系列神经退行性疾病的标记物。其分子量范围为55kDa-62kDa，具体取决于其亚型。正常情况下，tau蛋白会与微管蛋白相互作用，以稳定微管结构。tau蛋白假说的基础围绕着tau蛋白的异常磷酸化，这会导致配对螺旋样纤维 (PHF) 和神经纤维缠结 (NFT) 的形成。这会引起细胞内阻塞，破坏细胞并引发神经元功能障碍，最终导致认知能力下降。tau蛋白共有6种亚型，这6种亚型都常以过度磷酸化的状态存在于AD的PHF中。更新信息可参考《Tau蛋白》 https://www.abcam.cn/content/tau-1和《QB | 前沿研究：Tau蛋白的原子分辨率结构及基于结构抑制剂的最新研究》 https://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2022/4/202242913165357272435.shtm

[3] Presenilin-1，PSEN1，PS1，早老素-1基因，是近年来确定的导致阿尔茨海默病发病的基因之一，PS1突变占已知致家族性AD突变的80%以上。位于染色体14q24.3家族（D14S43、D14S71、D14S77），其产物PS1蛋白是一个含有467个氨基酸残基的多次跨膜蛋白，定位于内质网、内质网到高尔基体转运中间物、高尔基体的顺面以及细胞表面。 更多信息可参考《早老素1基因研究进展》 https://rs.yiigle.com/cmaid/352988和《早老蛋白1功能缺失性突变导致家族性阿尔茨海默病的研究进展》 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8800746/

[4] Microglia，小胶质细胞，小胶质细胞起源于卵黄囊，是中枢神经系统（Central nervous system, CNS）的固有免疫细胞，在CNS中发挥着重要的免疫、监测和保护作用。小胶质细胞以三种不同的形式存在，在中枢神经系统中起着截然不同的功能性作用。更多信息可参考《我国学者在解析人类胚胎不同脑区小胶质细胞发育规律方面取得进展》 https://www.nsfc.gov.cn/publish/portal0/tab1234/info84707.htm和《小胶质细胞亚型和标志物概述》 https://www.abcam.cn/neuroscience/an-overview-of-microglia-subtypes-and-markers-1

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来源：华盛顿大学医学院
标题：Clues to preventing Alzheimer's come from patient who, despite genetics, evaded disease