——对小鼠的研究发现运动和记忆的关键影响因素

小鼠海马中被绿色荧光蛋白（青色）感染的小清蛋白^[7]+/Kv3.1b+中间神经元的高倍共聚焦图像。小清蛋白以品红色表示，Kv3.1b以黑色表示，细胞核以黄色表示。
成像和染色：Di Ma，俄亥俄州立大学

研究人员说，脑细胞中两种蛋白质之间的物理相互作用的发现可以追溯到小鼠对运动、焦虑和记忆的控制，有朝一日可能会为开发新的精神分裂症^[1]治疗策略打开大门。

该研究小组首次确定，这两种蛋白质都是与精神分裂症发病风险有关的数十种蛋白质之一，它们在正常情况下会在大脑的多个区域相互结合，并且在小鼠体内发现，它们之间的联系是维持正常运动、记忆功能和焦虑调节的关键。

他们发现，当这种联系不正常时行为就会受到负面影响。在小鼠身上，蛋白质相互作用能力的破坏会增加多动症、降低风险规避的能力并损害记忆力。虽然妄想和幻觉是精神分裂症的标志性症状，但这种疾病还包括其他症状，包括运动和记忆问题。

“这两种蛋白质看似毫无关联，而我们的研究为它们之间提供了一种以前未曾认识到的联系。”主要作者、俄亥俄州立大学医学院生物化学和药理学副教授Chen Gu说。

“有100多个基因已被确定为精神分裂症的风险基因，但我们仍然不知道这些风险背后的真正机制。”Gu说，“我们希望对这一机制有更好的了解，从长远来看，这有助于找到一种新的治疗方法，使精神分裂症患者受益。”

这项研究最近发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上。

以往的尸检研究根据在脑组织中检测到的蛋白质功能障碍迹象，确定了精神分裂症的风险基因。本研究中的蛋白质就是其中之一：MAP6^[2]，它在支持神经元的细胞骨架，或更具体地说，微管方面发挥作用。以及Kv3.1^[3]，它有助于控制神经元电信号的最大频率。

Gu的实验室多年来一直在研究Kv3.1，经常使用缺乏该蛋白基因的转基因小鼠。当研究小组开始探索Kv3.1和MAP6之间的联系时，研究的第一作者、实验室的研究生Di Ma发现，缺乏这两种蛋白质基因的小鼠会出现类似的行为变化。

Gu说：“我们就这样开始更详细地研究他们之间的关系。”

在这项研究中，Ma和她的实验室伙伴们通过破坏这些蛋白质在小鼠特定脑区的相互结合能力，对它们与行为之间的联系进行了更细致的研究。这些脑区包括支配学习和记忆的海马体^[4]，以及附近处理情绪的杏仁核^[4]。

研究人员发现，破坏蛋白质在杏仁核中的连接会导致风险规避能力下降。在小鼠身上表现为缺乏对高度的恐惧。阻断蛋白质在海马体中的连接会导致多动和对熟悉物体的识别能力降低。虽然这些实验中的一些行为变化与完全缺乏一种或两种基因的小鼠身上出现的一系列变化不同，但这一发现提供了关于蛋白质相互作用或缺乏相互作用对行为产生最大影响的重要见解。

“我们每天参与的不同生理功能是由不同的大脑区域支配的”Gu说，“这是我们的研究带来的进步。因为以前我们只知道全局基因敲除^[5]小鼠有这些行为改变，我们并不真正知道是哪个脑区导致了这些改变。”

Gu实验室的下一步工作将是探索小鼠的社会行为与这些蛋白质在前额叶^[4]皮层中的功能之间的任何联系，前额叶皮层是对决策和规划非常重要的大脑区域。

在一系列生物化学和细胞生物学实验中，研究人员还确定了这些蛋白质是如何结合的，以及这种联系如何影响它们在神经元中的位置。结果表明，MAP6能稳定一种特定类型中间神经元中的Kv3.1通道，帮助这些细胞保持大脑信号的稳定。另一方面，MAP6表达的减少会显著降低这些中间神经元中Kv3.1的水平。

综合研究结果表明，当蛋白质不能正常结合时，就没有足够的Kv3.1来维持中间神经元的信号控制功能。从而导致受影响脑区的神经抑制和兴奋失衡，以及相关的负面行为症状。这类中间神经元能够产生高频神经冲动^[6]，是精神分裂症的关键治疗靶点。

“我们的研究进一步提供了MAP6功能障碍和中间神经元信号功能障碍之间的联系，我们现在知道有两种蛋白质相互作用，其中一种可以改变另一种。”Gu说，“这为治疗策略开辟了潜在的新方向。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助。

其他共同作者包括俄亥俄州立大学的Chao Sun、Rahul Manne、Tianqi Guo、Joshua Barry、Thomas Magliery和Houzhi Li，以及法国格勒诺布尔神经科学研究所（Grenoble Institut Neurosciences）的Christophe Bosc和Annie Andrieux。

注：

[1] schizophrenia，精神分裂症，精神分裂症是一种严重的精神疾患，影响到全球约2400万人或每300人中的1人。尚未通过研究确认精神分裂症的单一病因。有说法认为，基因间的相互作用和一系列环境因素可能导致精神分裂症。社会心理因素也可能影响精神分裂症的发病和病程。精神分裂症会导致精神病，并伴有严重残疾，可能会影响到生活的各个方面，包括个人、家庭、社会、教育和职业功能。精神分裂症患者可选用一系列有效保健办法，至少三分之一的精神分裂症患者能够完全康复。更多信息可参考《精神分裂症》 。

[2] MAP6，是一种腔内蛋白，可诱导神经元微管卷曲。神经元的活动在很大程度上取决于微管，微管塑造神经元的过程并在其中运输无数的分子。尽管通过生长和收缩事件不断进行重塑，但神经元微管必须足够稳定才能维持神经系统的布线。这种稳定性通过各种微管相关蛋白（MAP）得以维持。MAP6定位在微管腔中，诱导微管盘绕成左手螺旋，并在晶格中形成孔，从而可能减轻机械应力。更多信息可参考“MAP6 is an intraluminal protein that induces neuronal microtubules to coil. ” 。

[3] Kv3.1，Kv3电压门控3型钾通道(Kv3)由Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4 4个亚单位组成，分别由KCNC1、KCNC2、KCNC3和KCNC4基因编码。KCNC1基因编码Kv3.1，Kv3.1是由6个跨膜部分(S1－S6)折叠组成的四聚体，其参与几种类型神经元的高频放电。KV3.1主要表达在抑制性γ－氨基丁酸(GABA)能中间神经元，KV3.1突变细胞抑制KV3.1通道活性后，消除了抑制性GABA能中间神经元的激活放电，可致肌阵挛、GTCS。另外，KCNC1基因变异还可致小脑神经元KV3.1功能紊乱或变性，与共济失调及运动功能损害有关。更多信息可参考《KCNC1基因新生突变(c.1262C>T)致早发肌阵挛伴全面性发育落后的进行性肌阵挛癫痫1例》 。

[4] amygdala，杏仁核。hippocampus，海马体。大脑中的三个重要组成部分——海马体、前额叶、杏仁核影响着我们的精神（心理）状况。海马体类似电脑的缓存，它主要掌管人脑的临时记忆、负责有关它们的储存。前额叶类似电脑的核心处理器（CPU），内含“奖赏回路”，是人脑理性思考的“发动机”。杏仁核类似电脑的“保险丝”，负责感应威胁并产生负面情绪，以保证主体远离威胁、保全主体生命。更多信息可参考《大脑中的“三体”及其模型》 。

[5] knockout，KO，基因敲除，完全基因敲除，是指在实验动物（通常是小鼠）所有组织细胞中，将靶基因的某些重要外显子或功能结构域、甚至所有外显子敲除掉，导致靶基因的表达缺失。通常采用利用CRISPR/Cas9技术对靶基因进行敲除。更多信息可参考《基因敲除（KO）》 和 《全身性基因敲除 or 条件性基因敲除》 以及 《敲除/敲低策略 (Knockout / Knockdown)》 。

[6] nerve impulses，神经冲动，是当刺激作用于神经时没神经元由静息状态转变为活跃状态的过程。神经冲动的传导和动作电位的产生有密切的联系。当动作电位产生的时候，神经纤维某一局部就会出现电位变化，细胞膜表面由正电位变为负电位，而膜内由负电位变为正电位。但是，邻近未受刺激的部位，膜外仍为正电，膜内仍为负电。这样，在细胞表面，兴奋部位与静息部位之间便出现电位差，于是就产生了由未兴奋部位的正电荷向兴奋部位的负电荷的电流。同样，膜内兴奋部位与静息部位间也出现电位差，产生相反方向的电流，构成一个电流的回路，称局部电流。这种局部电流使邻近未兴奋部位的细胞膜的通透性发生了变化，并产生动作电位。这种作用反复进行下去，就使兴奋从一处传向另一处。更多信息可参考《普通心理学04——心理和行为的神经生理基础（上）》 。

[7] parvalbumin，PV，小清蛋白，是一种低分子量（通常为 9-11 kDa）钙结合蛋白。在人类中，这是由 PVALB 基因编码的。它不是白蛋白家族的成员。它因其大小（parv-，源自拉丁语 parvus 小）和凝血能力而命名。更多信息可参考《小清蛋白 Parvalbumin》 和 《EMBO J︱何凯雯课题组发现皮层中小清蛋白阳性PV神经元功能受时间和睡眠调控》 。

BMEN202311250002
来源：俄亥俄州立大学
标题：An unexpected link between 2 schizophrenia risk proteins